O Estudo a seguir, foi publicado pelo Grupo de Estudos de Doenças Raras que está disponível no blog estudandoraras.blogspot.com e acessado em 6/01/14.
Pela breve leitura, verifiquei que são muitas as informações sobre a Síndrome de Cornélia da Lange, o que permite afirmar que, entre os estudos encontrados na web, este é, sem sobra de dúvida, o mais completo.
Chamo a atenção para dois detalhes: primeiro, que não encontrei o nome dos autores - já fiz contato com o administrador do Blog estudandoraras.blogspot.com para pedir a informação; segundo, há alguns detalhes ou dúvidas relacionados à tradução.
Alterei a formatação com a finalidade de facilitar a leitura, caso queira ler no blog citado click AQUI.
Boa leitura!
"2013/12/26
CORNELIA DE LANGE SÍNDROME 1; CDLS1
Títulos alternativos; símbolos CDL; CDLS
typus degenerativo AMSTELODAMENSIS
de Lange Síndrome
Brachmann-DE SÍNDROME DE LANGE; BDLS
Fenótipo Gene Relacionamentos
Localização Fenótipo Fenótipo
Número MIM Gene / Locus Gene / Locus
Número MIM
TEXTO
Um sinal de número (#) é usada com esta entrada porque Cornélia de Lange síndrome-1 (CDLS1) é causada por uma mutação heterozigótica no gene NIPBL ( 608,667 ), que codifica um componente do complexo cohesin, no cromossoma 5p13.
Descrição
A síndrome Cornélia de Lange (CDLS) é uma síndrome de malformação do sistema múltiplo reconhecido principalmente com base dismorfismo facial característico, incluindo linha de cabelos anterior, sobrancelhas arqueadas, synophrys, narinas antevertidas, prognatismo maxilar, filtro longo, lábios finos e boca 'carpa' , em associação com o pré-natal e pós-natal retardo do crescimento, retardo mental e, em muitos casos, as anomalias dos membros superiores.
No entanto, existe uma grande variabilidade clínica nesta doença, com fenótipos mais leves que podem ser difíceis de determinar na base de características físicas (por resumo Rohatgi et al. de 2010 ). heterogeneidade genética de Cornélia de Lange Síndrome Cerca de 50 a 60% de os casos de CDLS são devido a uma mutação no gene NIPBL ( Musio et al, 2006. ; . Rohatgi et al, 2010 ).
Uma forma ligada ao X de CDLS (CDLS2; 300590 ) é causada por uma mutação no gene SMC1A ( 300040 ), que responde por cerca de 5% dos casos. Duas variantes mais leves da síndrome Cornélia de Lange foram identificados: CDLS3 ( 610,759 ), causada por uma mutação no gene SMC3 ( 606,062 ), e CDLS4 ( 614,701 ), causada por uma mutação no gene RAD21 ( 606462 ). Todos os quatro genes, NIPBL, SMC1A, SMC3, e RAD21, codificam componentes do complexo cohesin. Outra forma ligada ao X, CDLS5 ( 300,882 ), é causada por uma mutação no gene HDAC8 ( 300269 ), a desacetilase de histona de vertebrado SMC3.
Características Clínicas
Brachmann (1916) relatou em um feto com uma forma muito grave de que hoje é conhecido como a síndrome de Cornelia de Lange.
Em Amsterdã, Cornelia de Lange (1933) descreveu duas meninas infantis com deficiência mental e outras características com uma forma menos grave da mesma síndrome. fácies é curioso, com as sobrancelhas crescem em toda a base do nariz (synophrys); cabelo crescer bem para baixo na testa e baixa no pescoço; anormalmente longos cílios; ponte deprimido do nariz que tem erguido ponta e narinas encaminhar-dirigida; dentes pequenos, amplamente espaçados; cabeça pequena e orelhas de implantação baixa. Em uma revisão de 31 casos previamente diagnosticados como portadores de síndrome de Lange, Ireland et al. (1993) concluíram que os achados faciais de maior valor diagnóstico foram a combinação das sobrancelhas característicos (puro, bem definidas e arqueadas), filtro longo, lábios finos e boca em forma de crescente. Esta combinação de anomalias estava ausente em machos pós-púberes, mas não em mulheres pós-púberes. Anormalidades faciais com maior probabilidade de levar a um diagnóstico incorreto foram hipertricose, synophrys e sobrancelhas espessas. Os achados oftalmológicos nessa síndrome têm sido relatados por Levin et al. (1990) .
Síndrome De Lange está associada a ptose palpebral, nistagmo e alta miopia, pobre reflexo mácula, hypertropia e fístula do ducto lacrimal. Um paciente com Peters anomalia foi observada por Ponder et al. (1988) . Schlesinger et ai.(1963) descreveu anomalias radiológicos associados BDLS: 'As mãos são característicos, com aparência pá-como plano e dedos curtos afilamento, o quinto especialmente e curvados para o interior. A única prega transversal profunda foi visto sobre as palmas das mãos. 'Os polegares parecem surgir a partir de uma posição proximal anormalmente longe. A eminência tenar é imperceptível para que o polegar sugere uma garra de lagosta.
O perfil metacarpofalângica, como descrito por Halal e Preus (1979) e Filippi (1989) é uma característica: os metacarpos, a primeira é mais curto do que os outros, e o segundo e quinto são mais curtos do que o terceiro e quarto. A falange média dos dedos é sempre hipoplasia. Grandes articulações mostrar limitação de movimento.
Às vezes ausência deformidade, normalmente de um só braço, é tão grave que apenas um único dedo permanece sobre um braço curto. Um processo foi relatado por Ullrich (1951) . Os pés são muito curtos, mas não malformado.
Froster e Gortner (1993) descreveu uma criança normalmente afetado com envolvimento grave dos membros superiores que também tinham trombocitopenia, que podem ter sido relacionadas a hemangiomas cavernosos no cotovelo e nádegas, como no Kasabach- síndrome Merritt (141000 ).
Fryns e Vinken (1994) descreveu trombocitopenia em 2 de 50 pacientes com BDLS visto ao longo de um período de 25 anos.
Pfeiffer e Correll (1993) relataram uma criança do sexo masculino com BDLS e hemimelia ulnar e monodactyly mas também ausência de ambas as tíbias, o fêmur distal direito a ser bifurcado.
Meinecke (1990) relatou em um paciente que se assemelha de perto o caso descrito por Brachmann (1916) , com graves defeitos ulnar e mãos monodactylous. Braddock et al. (1993) apresentou uma revisão das características radiológicas da síndrome de Lange. As manifestações radiográficas clássicas incluem microcefalia, membro e anomalias digitais, maturação óssea retardada, configuração torácica anormal, e ângulos acetabular planas na infância. Manifestações radiológicos incomuns foram principalmente relacionadas às anomalias dos membros, e estes eram muitas vezes assimétrica. disfunção gastroesofágico foi enfatizado porLachman et al. (1981) , Cates et al. (1989), e Rosenbach et al. (1992) .
O Refluxo Gastroesofágico (RGE; 109350 ) com esofagite reflexo, pneumonia aspirativa, e estenose de esôfago havia sido descrito. Sommer (1993) examinaram 17 pacientes BDLS, na faixa etária de 9 meses a 19 anos, e descobriu que 13 tinham evidência de complexo Sandifer, ou seja, refluxo gastroesofágico, causando postura distônica paroxística incluindo torcicolo e opistótono. Várias crianças com BDLS típicas e hérnia diafragmática congênita foram relatados por Fryns (1987) , Cunniff et al. (1993) , e Jelsema et al. (1993) . Em uma série de 43 pacientes com CDLS, Luzzani et al. (2003) avaliaram a incidência de RGE e da correlação entre a presença ea gravidade eo fenótipo clínico. RGE patológico foi evidente em 28 (65%) dos 43 pacientes. A incidência não foi significativamente diferente em pacientes com clássico (93,3%) versus leve (82,3%) fenótipo, enquanto uma forte correlação estava presente entre o grau de dano esofágico eo fenótipo clínico.
Hiperatividade foi o sinal mais freqüente associada com GER, presente em 23 (85%) dos 28 pacientes. Um espectro de endocrinopatias podem ser vistos em pacientes com BDLS ( Schwartz et al., 1990 ). Estes doentes podem estar em risco para a disfunção da gonadotrofina e secreção de prolactina e de mecanismos de osmorregulação. Um paciente com pan-hipopituitarismo de início neonatal foi relatada por Tonini e Marinoni (1990) . Em uma avaliação psicossocial de 36 pacientes, Beck (1987) descobriram que os pacientes foram particularmente retardado em comunicação verbal, mas funcionou relativamente bem em habilidades de auto-ajuda do cotidiano.
Comportamento autodestrutivo, frequentemente observados, podem ser tratados (Menolascino et al. de 1982 e Dossetor et al., 1991 ). Pacientes com inteligência normal foram também descritos (Gadoth et al. de 1982 e Saal et al., 1993 ). Berney et al.(1999) utilizou um questionário postal para estudar 49 indivíduos com síndrome de Cornelia de Lange (ambas as formas clássicas e suaves) para averiguar fenótipo comportamental.
As idades variaram desde a infância até a idade adulta (idade média de 10,2 anos) e o Grau de retardo mental do limite (10%), por meio leve (8%), moderada (18%) e grave (20%) a profunda (43 %).
Uma grande variedade de sintomas ocorreu com frequência, nomeadamente hiperatividade (40%), a auto lesão (44%), agressão diariamente (49%), e distúrbios do sono (55%).
Estes está intimamente relacionada com a presença de um síndrome tipo autístico, e com o grau de atraso mental.
BDLS tem uma expressão fenotípica variável, que também evolui com a idade do paciente. Em uma revisão clínica de 310 casos de BDLS, Jackson et al. (1993) demonstraram uma maior proporção de casos ligeiramente afectadas. Apenas 27% dos casos tiveram as deficiências dos membros superiores comumente associados com a síndrome.
Opitz (1993) sugeriu que os defeitos graves, associados à síndrome de Lange realmente ocorrer em uma minoria de casos. Vários pacientes com um fenótipo leve foram relatados na Twelfth Annual David W. Smith Workshop sobre Malformações e morfogênese ( Bay et al, 1993. ; Domenico, 1993 ; Leroy et al, 1993. ; Moeschler e Graham, 1993 ; Saul et al. , 1993 ; Selicorni et al, 1993. ).
O fenótipo pode ser leve o suficiente para ser questionável ( Baraitser e Papavasiliou, 1993 ; Greenberg e Robinson, 1989 ; Halal e prata, 1992 ; . Pashayan et al, 1970 ). base na variabilidade clínica na síndrome de Lange, Van Allen et al . (1993) propôs um sistema de classificação.
- Tipo I, ou clássico, BDLS pacientes têm a característica alterações faciais e esqueléticas dos critérios diagnósticos estabelecidos pelo Preus e Rex (1983) . Eles têm deficiência de pré-natal do crescimento, moderado a profundo retardo psicomotor e malformações que resultam em incapacidade grave ou morte.
- Tipo II, ou leve, BDLS pacientes têm anormalidades esqueléticas faciais e menores similares aos vistos em tipo I, no entanto, essas mudanças podem se desenvolver com o tempo ou pode ser parcialmente expressa. Eles têm leve a fronteira retardo psicomotor, deficiência de pré e pós-natal crescimento menos grave, ea ausência de (ou menos graves) malformações.
- Tipo III, ou fenocópia, BDLS inclui pacientes que têm manifestações fenotípicas da BDLS que estão causalmente relacionados com aneuploidias cromossômicas ou exposições teratogênicos.
Preus e Rex (1983) propôs 30 características que melhor caracterizam a síndrome de Lange de outros casos sugestivos. Allanson et al . (1997) avaliaram 43 indivíduos com síndrome de Lange, 30, com características clássicas e 13 com o fenótipo leve. Compararam da forma, a mudança facial com o tempo, e as medições craniofaciais detalhados. Allanson et al. (1997) concluíram que, no fenótipo leve, a aparência facial característica pode não aparecer até 2 a 3 anos de idade, ao mesmo tempo que está sempre presente no nascimento no fenótipo clássico. Eles também observaram que a aparência facial característica diminuiu com o tempo no fenótipo leve. Perfis padrão craniofaciais mostraram que ambos os grupos tinham microbrachycephaly, mas que as dimensões do grupo leve eram um pouco mais perto do normal. O coeficiente de correlação entre os fenótipos leves e clássicos foi de 0,83 entre as idades de 4 e 9 anos e 0,71 em adultos.
Allanson et al. (1997) concluiu que as avaliações objetivas apoiou a impressão clínica de dois fenótipos distintos, e que discriminadores alternativos, como peso ao nascer maior que 2.500 gramas e ausência de grandes anomalias dos membros, deve ser usado para distinguir o leve a partir do fenótipo grave no início da vida por causa da semelhança de características faciais.
Allanson et al. (1997) especularam que os dois fenótipos diferentes pode ser devido a especificidade do alelo ou a modificação de genes. Pelo menos provável, em sua opinião, foi a possibilidade de que a síndrome de Lange leve pode ser um fenocópia do fenótipo clássico.
Com base nos 8 casos e uma revisão da literatura,Steinbach et al. (1981) delineada a (3q) síndrome de dup, a qual, pelo menos superficialmente, simula o síndrome de Lange. As características são retardo statomotoric, vida útil mais curta, e um anomalias congênitas múltiplas (ACM) síndrome de hipertricose compreendendo, hipertelorismo, narinas antevertidas, filtro longo, prognatismo maxilar, boca de carpa, palato altamente arqueado ou palatina, micrognatia, pinas malformados, pescoço curto e alado , clinodactilia, prega simiesca, pé torto, e doença cardíaca congênita. ('Statomotoric' é uma tradução directa do 'statomotorisch,' alemão, que tem o mesmo significado que "psicomotora (Opitz, 1991 ).)
Rosenfeld et al. (1981) descreveu um paciente que não apresentou o hirsutismo e synophrys presente em outros casos de dup (3q).
Breslau et al. (1981) forneceu uma comparação clínica do de Lange e dup síndromes (3Q). Convulsões, olhos e paladar anomalias, pé torto e anomalias renais e cardíacas são mais comuns no (3q) síndrome dup; mãos e pés pequenos, as anomalias de redução dos membros, os polegares proximalmente colocados, hirsutismo, synophrys, baixa linha fina, cútis marmórea, baixo peso ao nascer peso e retardo de crescimento são mais comuns na síndrome de Lange.
Wilson et al. (1985) forneceu mais delimitação do (3q) síndrome dup. Eles tinham dados sobre 40 casos relatados. Estudos de famílias de novos casos são importantes porque apenas 10 dos 40 de novo duplicações representadas. A face característica (hirsutismo, synophrys, raiz nasal larga, narinas antevertidas, cantos downturned da boca, micrognatia e orelhas malformadas) é reconhecível mesmo em 30 semanas feto. Num estudo anterior, Wilson et al. (1978) concluiu que o retardo de crescimento intra-uterino, filtro de destaque, polegares proximalmente colocados, oligodactilia / focomelia, e sindactilia dos dedos 2 e 3 são mais freqüentes na síndrome de Lange, enquanto craniossinostose, fenda palatina e anomalias do trato urinário são mais típicas de dup (3q).
Selicorni et al. (2005) avaliaram 61 pacientes com CDLS e detectou anomalias estruturais do rim e do trato urinário ou por ultra-som ou uretrocistografia miccional em 25 (41%), incluindo diferenciação ausente ou pobre corticomedular em 8 pacientes, dilatação pélvica em 6, refluxo vesico-ureteral em 5 , pequeno rim em 3, cisto renal isolado em 3, e ectopia renal em 2. A função renal foi reduzida em 9 pacientes com anomalias do trato renal, três dos quais tinham proteinúria evidente. O fenótipo clínico foi mais freqüentemente do tipo clássico em pacientes com anomalias do trato renal do que naqueles sem (p menor que 0,05). Em uma pesquisa com 50 crianças com CDLS,
Marchisio et al. (2008) constatou que 40 (80%) apresentaram perda auditiva. Quarenta e sete (94%) eram portadores de otite média com efusão, que era relacionado à presença de refluxo gastroesofágico ou infecções respiratórias. Trinta (60%) crianças apresentaram perda auditiva condutiva sozinho devido à efusão de orelha média, e 10 (20%) das crianças com perda auditiva neurossensorial também teve perda auditiva condutiva associada com efusão do ouvido médio. Dez (20%) crianças apresentaram audição normal. Maior perda auditiva foi associado com insuficiência de desenvolvimento mais grave.
Usando definições morfológicas publicados do ouvido (ver, por exemplo, de 2009 Allanson et al. ), Hunter et al. (2009) analisaram 119 fotografias de orelha a partir de pacientes CDLS comparados com aqueles de 57 controles. As orelhas dos pacientes CDLS foram significativamente diferentes daqueles dos controles sobre um número de descritores, a mais significativa das quais incluía a rotação mais frequente aparente posterior, caule antihelical mais curto e mais serpiginosa, mais nítida ângulo crus antihelical-to-inferior, crus mais curtos hélice, mais incisura em forma de V, e menor do lóbulo.
Selicorni et al. (2009) realizaram avaliação ecocardiográfica de 87 pacientes italianos consecutivos encaminhados com diagnóstico de síndrome Brachmann-de Lange e identificou uma anomalia cardíaca em 29 (33,3%) dos pacientes, incluindo 28 com uma anomalia estrutural e 1 com CMH não obstrutiva isolado (ver 192600 ). Dos 28 pacientes com uma anomalia estrutural, 12 (42,9%) tinha um defeito isolado, incluindo 10 (36%) com estenose pulmonar e 8 (28,6%), com um shunt da esquerda para a direita isolado. A única lesão mais comum foi a estenose pulmonar valvar, que estava presente em 11 (39%) dos 28 pacientes. Isolado regurgitação mitral ou tricúspide de início tardio leve a moderada foi detectada no exame de acompanhamento em 4 pacientes (14,3%) com mais de 10 anos, que tinha um exame anteriormente normal e eletrocardiograma. Selicorni et al. (2009) observou que, em contraste com estudos anteriores, apenas 2 pacientes necessitaram de intervenção cirúrgica, uma para o fechamento de um defeito septal ventricular grande (VSD) com comunicação interatrial associada, e outro para o fechamento da CIV e alívio da estenose pulmonar valvar.
Outros Recursos
O exame imunoistoquímico de duas placentas de pacientes BDLS revelou a ausência de proteínas do plasma associada à gravidez A (PAPPA;176385 ) a partir do trofoblasto ( Westergaard et al, 1983. ). Melegh et al. (1996) descreveu um menino recém-nascido com características clínicas da síndrome de Lange que manifestaram dispnéia, hipertonia e hipertermia. Biópsia muscular mostrou distorção grave da arquitetura mitocondrial. Várias exclusões de mtDNA foram encontrados na análise de Southern blot. Os autores sugeriram que os achados clínicos da síndrome de Lange em combinação com várias exclusões de mtDNA e hipertermia pode representar uma síndrome distinta.
Herança
A maioria dos casos são esporádicos. Em casos raros (por exemplo, Borghi et al., 1954 ), vários irmãos supostamente afetadas tiveram pais normais. Embora Ptacek et al. (1963) sugeriu herança dominante, Opitz ( 1971 , 1985 ) mais tarde pensei herança recessiva provável.
Pashayan et al. (1969) concluíram que a hipótese recessiva pode ser rejeitada. O risco de recorrência empírico em sib de uma criança afetada foi estimado em entre 2 e 5%. A ocorrência familiar e consangüinidade foram anotados por Pearce et al. (1967) . Opitz (1971) encontraram idade parental normal (média paterna e idade materna 30,6 e 28,9 anos, respectivamente).
Beratis et al. (1971) descreveu três irmãos afetados com cariótipo normal e os pais normais e não consangüíneos. A discordância em dizigóticos ( Stevenson e Scott, 1976 ) e monozigóticos (Carakushansky e Berthier, 1976 ) gêmeos tem sido relatada.
Opitz (1985) publicou fotos de gêmeos monozigóticos concordantes com síndrome de Lange.
Carakushansky et al. (1996) deu um follow-up, com fotografias, dos gêmeos discordantes com a idade de 20. DNA fingerprinting com três sondas multilocos permitiu estabelecer monozygosity com um elevado grau de certeza.
Robinson e Jones (1983) apoia a conclusão de que o síndrome de Lange é autossómica dominante e que a ocorrência esporádica, na maioria dos casos reflete a letalidade da desordem genética . Seus casos eram um menino de 5 meses de idade, severamente afetada e sua ligeiramente afectada mãe de 24 anos de idade. Ela havia levemente atraso no desenvolvimento, com dificuldades na escola, e mostrou synophrys, filtro longo, lábio superior fino, quinto dedo clinodactilia, e quarta metacarpo direito muito curto.
Kumar et al. (1985) encontraram síndrome de Lange em vários membros de uma família em um padrão consistente com herança autossômica dominante. Inverno (1986) sugeriram que o diagnóstico foi de fato o Ruvalcaba (180870 ) por causa da combinação de sobrancelha e anomalias de mão.
Robinson et ai. (1985) relataram uma mãe levemente afetada e seus 2 filhos severamente afetados, possivelmente indicando mosaicismo na mãe. Mosher et al. (1985) relataram o caso de uma mulher de 24 anos com síndrome de Lange que entregou uma criança normal.
Leavitt et al. (1985) relataram características aparentemente típicas em mãe e filha.
Fryns (1986) sugeriram que a desordem nas famílias relatadas por Leavitt et al. (1985) , Mosher et al. (1985) , e Robinson et al. (1985) foi a síndrome de Coffin-Siris ( 135900 ), não síndrome de Lange.
Bankier et al. (1986) trouxe para 5 o número de famílias em que BDLS havia sido herdada de forma autossômica dominante.
Feingold e Lin (1993) relatou a mãe afetada e filha.
Fryns et al. (1987) relataram dois irmãos infantis com uma forma grave da síndrome. Eles morreram com a idade de 3 meses e 3 semanas, respectivamente. Os pais eram normais, e os estudos cromossômicos prometáfase não conseguiu mostrar qualquer anormalidade. Isso seria consistente com herança autossômica dominante e mosaicismo gonadal.
Naguib et al. (1987) descreveu uma família árabe com os pais de primeira primo fenotipicamente normais e 2 filhos, mostrando características variáveis desse transtorno. O proband tinha cromossomos aparentemente normais e morreu com a idade de 3 meses. Sua irmã foi menos severamente afetados e viveu por 6 anos. Os autores sugeriram herança recessiva.
Opitz (1985) sugeriram que a elevada mortalidade pré-natal de homozigotos explica uma proporção de segregação que é muito mais baixa do que seria de esperar sob a hipótese recessiva. Na mãe de uma criança com características típicas, de Die-Smulders et al. (1992) observaram manifestações leves. Eles apontaram para vários relatos de situações semelhantes e concluiu que "em todos os casos de forma convincente autossômicas dominantes 'a mãe era o pai de transmissão, o que sugere imprinting genômico. Eles suspeitaram que a mutação de novo causa uma forma grave da síndrome e que a recorrência dentro sibships com pais não afetados podem ser explicadas por mosaicismo germinal.
Chodirker e Chudley (1994) relataram a transmissão de BDLS leves aparente macho-macho. O pai do probando era mentalmente retardado, mostrou synophrys e algumas outras manifestações faciais de BDLS, e foi o menor de seus 13 irmãos.
Krajewska-Walasek et al. (1995) relataram um irmão e uma irmã com manifestações variáveis de um tipo menos grave da síndrome Brachmann-de Lange. Não houve retardo no crescimento pré-natal significativo e sem deformidades de redução dos antebraços. Eles observaram que, com uma exceção, a SIBS previamente relatados com pais normais apresentados com o tipo grave da doença, o chamado "clássico" ou forma de "cheio", com as principais anomalias dos membros superiores, o crescimento grave e retardo mental, e, freqüentemente, a morte precoce.
Russell et al. (2001) relataram um caso familiar de síndrome de Cornelia de Lange transmitida de pai para filha e revisão da literatura sobre casos familiares. Eles concluíram que a herança autossômica dominante é o modo mais provável de transmissão, com a maioria dos casos decorrentes de mutações espontâneas.
Caksen et al. (2001) analisaram sete crianças com este transtorno, incluindo dois que eram irmãs de gêmeos monozigóticos. Todos tinham pais normais sem consanguinidade.
McConnell et al. (2003) relataram uma família com um recém-nascido afetados classicamente com síndrome de Lange, uma mãe afetados, e uma avó materna provavelmente afetado, sugerindo herança autossômica dominante.
Citogenética
O grande número de casos de Lange encontrado para ter um ou outro tipo de aberrações cromossómicas pode ser fortuita, pode indicar uma predisposição para a mudança cromossômica induzida de alguma forma por uma mutação de ponto (como na síndrome de Bloom e em Fanconi panmielopatia), ou pode de fato ter uma relação de causa e efeito.
De acordo com Craig e Luzzatti (1965) , 11 dos 38 pacientes nos quais os cromossomos foram estudadas apresentaram anormalidades. Eles sentiram isso era mais do que a associação acaso.
Falek et al. (1966) descreveu três irmãos afetados e seus primos de primeiro grau afetados. Os pacientes apresentaram 46 cromossomos com a perda de um pequeno acrocêntrico do grupo G e um adicional lembrando cromossomo metacêntrico, mas um pouco menor do que, o cromossomo 16. Seis parentes fenotipicamente normais, incluindo 1-mãe de cada um dos dois sibships afectadas, teve o mesmo cromossoma anómala como as crianças afectadas, mas além disso uma eliminação aparente de um cromossoma 3. Os autores sugeriram que o síndrome de Lange, é o resultado de excesso de material de cromossoma 3. O cromossomo anômalo foi interpretado como combinar um cromossomo G com um fragmento de um cromossomo 3.
McArthur e Edwards (1967) encontraram cromossomos normais em todos os 20 de seus casos. No entanto, eles expressaram a opinião de que a condição é provavelmente relacionado a uma deficiência cromossômica que normalmente não é detectável. Isso explicaria tanto a natureza esporádica habitual ea ocorrência familiar ocasional.
Broholm et al. (1968) descreveu um paciente com síndrome de Lange e uma translocação BD herdado da mãe normal. O paciente foi pensado para ser parcialmente trisomic para um D cromossomo grupo. Características sugerindo a síndrome de Lange são observados com trissomia parcial da porção distal do cromossomo 3, especificamente a área qter-3q21 (Allderdice et al., 1975). Os casos familiares notificados de síndrome de Lange (por exemplo, Falek et al. de 1966 ) pode ser feita a partir desta anomalia cromossômica segregação de um rearranjo equilibrada. Uma pequena duplicação do braço longo do cromossomo 3 é acompanhado por características sugestivos da síndrome de Lange; ocorrência como um desequilibrado segregação em certas famílias pode ser responsável por alguns dos casos de "síndrome de Cornelia de Lange familiar '(Francke, 1978 ).
Veja a discussão no início do trabalho de Steinbach et al. (1981) , Breslau et al. (1981) , e Wilson et al. (1985), comparando o síndrome de Cornélia de Lange e do DUP (3q) síndrome. Beck e Mikkelsen (1981) estudaram 45 casos de síndrome de Lange clinicamente e karyologically, com prometáfase estudos em 31. Todos os cariótipos normais. Em um outro paciente, uma menina, um cariótipo 45, X foi encontrado e em um menino, a (13q14q) translocação foi encontrado que também estava presente na mãe fenotipicamente normal e avó. A síndrome da duplicação 3q foi encontrado em nenhum. Os autores citaram um risco de recorrência de 2 a 5% para a síndrome de Lange. Um risco de recorrência dessa ordem pode ser observado com uma doença genética letal, autossômica dominante com mosaicismo gonadal dos pais. Outro caso de BDLS associado com um 14q translocação recíproca; 21q foi publicada por Wilson et al. (1983).
Lakshminarayana e Nallasivam (1990) encontrou anel cromossomo 3 em uma criança com síndrome de Cornelia de Lange presumido. Breslau et al. (1981) analisaram os cromossomos prometáfase de 5 pacientes (1 par de irmãos) com a síndrome de Lange e não encontrou nenhuma anormalidade cromossômica em nenhum deles. Eles sugeriram que a de Lange e dup (3q) síndromes podem ser distinguidos com base clínica e cromossômicas. Eles recomendaram estudos cromossômicos em qualquer paciente com de Lange ou manifestações de Lange-like. A possibilidade de que a mutação responsável pelo síndrome de Lange está localizada na mesma região de 3q que é anormal no (3q) síndrome dup.
Ireland et al. (1991) relataram um caso típico, com defeitos de redução de membros invulgarmente severas. A análise mostrou uma translocação cromossômica de novo com pontos de interrupção em 3q26.3 e 17q23.1. Depois de analisar os casos mostrando sobreposição fenotípica entre a síndrome de Lange e 3q trissomia parcial e os casos de exclusões de 3T, propuseram que o gene para a síndrome de Cornelia de Lange podem estar localizados em 3q26.3.
Lopez-Rangel et al. (1993) relataram o caso de uma menina de 13 anos de idade, com uma duplicação na região 3q25.1-q26.1 que não tinha nem BDLS nem o dup (3q) fenótipo.
DeScipio et al. (2005) relataram dois meios-irmãos com características clínicas sugestivas de síndrome de Lange e um rearranjo cromossômico desequilibrado, der (3) t (3; 12) (p25.3; p13.3), herdada de uma translocação equilibrada em sua afetada mãe, t (3; 12) (p25.3; p13.3). Os irmãos tinham muitas características consistentes com síndrome de Lange, incluindo microcefalia, retardo do crescimento, retardo mental, hirsutismo, synophrys, narinas antevertidas, vincos palmares individuais, e sindactilia dos dedos 2 e 3, mas também tinha sobreposição clínica significativa com del (3) (p25) síndrome (veja 607416 e 607280 ). DeScipio et al. (2005) revisaram todos os casos notificados de síndrome de Lange com rearranjos cromossômicos.
Diagnóstico
O diagnóstico depende do reconhecimento das características faciais distintivas (Irlanda e Burn, 1993 ). O diagnóstico é raramente em dúvida quando há um grande defeito longitudinal deficiência do membro superior, pré-natal e pós-natal grave retardo de crescimento e retardo mental grave.
A incerteza surge quando o paciente tem os achados faciais característicos mas não tem uma ou mais das outras manifestações.
Selicorni et al. (2007) desenvolveu um sistema de pontuação clínica que avaliou auxologic, malformação, e os parâmetros do desenvolvimento neurológico para medir a gravidade clínica da síndrome de Cornelia de Lange. Um estudo de 62 pacientes italianos com um diagnóstico clínico da doença mostraram grande variabilidade fenotípica, variando de leve a grave. Baseado em uma pesquisa de 65 dysmorphologists que foram fornecidas com fotografias faciais de 32 pacientes CDLS de gravidade variável ou com características sugestivas da desordem, mas com um outro diagnóstico, Rohatgi et al. (2010) constatou que 90% dos casos CDLS clássicos foram corretamente diagnosticados, mas apenas 54% dos casos leves ou variantes foram diagnosticados com precisão.
A doença foi diagnosticada com mais precisão na infância e tornou-se mais difícil de diagnosticar com o aumento da idade do paciente. Recursos utilizados para fazer o diagnóstico correto incluídos a lápis e sobrancelhas arqueadas, alta set / nariz curto antevertido, um filtro longo e chato, lábio superior fino, cantos downturned da boca, e micrognatia. Recursos que provou ser enganosa incluído sobrancelhas completos ou apartamento, uma ponte nasal proeminente ou ponta bulbosa, e / ou um queixo normal ou proeminente.
Houve algumas diferenças entre pacientes gravemente e levemente afetadas que poderiam ser usados para distinguir genótipos: aquelas com mutações NIPBL leves tiveram características mais típicas, enquanto aqueles com mutações SMC1A teve synophrys leves, longos cílios, um pouco curto, alta-set nariz com anteversão leve , nariz caixa-like, lábio superior fino e cantos downturned da boca.
Diagnóstico Pré-Natal Como não existem testes genéticos ou bioquímicos no presente, a detecção pré-natal depende da identificação de alguns aspectos do fenótipo do feto usando imagens de ultra-som, ou seja, retardamento do crescimento, defeitos dos membros, hirsutismo, e hérnia diafragmática ( Kliewer et al., 1993 ).
Manouvrier et al. (1996) relataram o diagnóstico pré-natal ultra-sonográfico de BDLS pela associação de retardo do crescimento intrauterino, antebraços hipoplasia, o subdesenvolvimento das mãos, defeitos faciais típicas, e hérnia diafragmática.
Urbano e Hartung (2001) relataram observações sobre um feto do sexo feminino de 22 semanas de idade, com BDLS. A aparência facial já era característica e as malformações dos membros superiores associadas (monodactyly bilateral e ulnar agenesia) apoiou o diagnóstico. As imagens de ultra-som pré-natal demonstrou um lábio superior saliente e pendendo e retrognatismo grave.
Genética de populações
Beck (1976) estimou a freqüência a ser de 0,6 por 100.000 na Dinamarca. O paciente mais antigo encontrado em uma pesquisa nacional foi de 49 anos de idade. Série de Beck continha um meio-irmão e irmã (mesma mãe), uma instância de consangüinidade de 24, e um paciente com um baixo QI normal. Foi discutido o QI normal ou apenas retardo mental leve nesta desordem.
Cartografia
Krantz et ai. (2001) realizaram análise de ligação em 10 multicaso famílias utilizando marcadores do dup mínima (3q) região crítica sobre 3q26.31-q27.3, que englobava o ponto de interrupção visto no paciente translocação relatado por Ireland et al. (1991) . Foram utilizados dezanove marcadores abrangendo uma região de cerca de 40 Mb (37 cm). Análise Multipoint ligação demonstrou escores totais lod negativos em toda a região 3q26-q27 do cromossomo. Em 4 famílias, as pontuações lod foram inferiores a -2 na região de 2 cm englobando a translocação, excluindo, assim, articulação nessas famílias. Nos restantes seis famílias, as pontuações lod não podia excluir a ligação a esta região. Os autores concluíram que em algumas famílias de multicaso, o locus da doença não mapeia a região CDL1 em 3q26.3.
Tonkin et al.(2004) analisaram diversos de novo translocações equilibradas associados CDLS e em uma instância mapeou os pontos de interrupção para 5p13.1 e 13q12.1. Por causa de um relatório de CDLS em associação com uma deleção 5p14.2-P13.1, eles se concentraram no ponto de interrupção 5p e descobriu que ele está localizado em um novo gene que nomearam NIPBL para beliscar-B-like ( 608.667 ), mutações em que foram encontrados para causar CDLS. Eles também analisaram as translocações t (3; 17) (q26.3; q23.1) (Ireland et al, 1991 ) e t (14; 21) (q32; q11) (Wilson et al, 1983 ).
O ponto de interrupção 3q interrompe um grande gene sofrer splicing alternativo incomum, mas eles não encontraram nenhuma mutação específica para qualquer indivíduo com CDLS. Análises moleculares das regiões que abrangem o 17q23, 14q32 e 21q11 regiões de ponto de interrupção também não identificou um gene provável que subjazem CDLS.
Krantz et al. (2004) foi realizada a análise da exclusão de ligação genoma em 12 famílias com CDLS e identificou quatro regiões candidatas, das quais 5p13.1 deram a maior pontuação multiponto lod de 2,7. Esta informação, juntamente com a identificação prévia de uma criança com CDLS com um de novo t (5; 13) (P13.1; Q12.1) translocação e outro com CDLS clássicos e um de novo cromossomo 5p14.2-P13.1 eliminação ( Hulinsky et al. de 2003 ), permitiu o delineamento de uma região crítica 1,1 Mb no cromossoma 5 do gene mutado em CDLS.
Genética Molecular
Tonkin et al. (2004) selecionados vários indivíduos com CDLS para mutações no gene NIPBL (08.667 ) e identificou nove mutações plausíveis ponto, pelo menos, 5 dos quais surgiram de novo (ver, por exemplo, 608.667,0002 ; 608.667,0004 e 608.667,0006 ).
Eles encontraram mutações em indivíduos com CDLS graves e leves, sugerindo que a variação fenotípica pode ser explicado, pelo menos em parte, pela heterogeneidade alélica. O espectro e distribuição de mutações que implicava patogênese decorre de perda ou função alterada de um único alelo NIPBL. Krantz et al. (2004) identificaram mutações no gene NIPBL em 4 casos esporádicos e dois familiares (ver, por exemplo,608.667,0001 ; 608.667,0003 e 608.667,0005 ).
Eles observaram que a Drosophila Beliscado-B facilita a comunicação potenciador-promotor e regula a sinalização Notch e outras vias de desenvolvimento.
Pehlivan et al. (2012) relataram que, entre os 162 pacientes com CDLS para quem a mutações nos genes conhecidos CDLS foram negativas por sequenciação, identificaram supressões contêm exões NIPBL em 7 indivíduos (aproximadamente 5%). Seqüências de ponto de interrupção em 5 dos 7 indivíduos implicados mecanismos replicativas mediada por microhomology. A maioria das deleções são previstos para resultar em haploinsuficiência devido a mutações heterozigóticas de perda de função, que pode resultar num fenótipo CDLS mais grave.
Pehlivan et al. (2012) concluíram que os resultados sugerem um potencial utilidade clínica dos testes para as variações no número de cópias envolvendo NIPBL quando os casos diagnosticados clinicamente CDLS são mutação negativa por estudos de sequenciamento de DNA. Somatic Mosaicism Huisman et al. (2013) detectaram mutações patogênicas no gene em células bucais NIPBL de 10 de 13 pacientes com CDLS em quem Nenhuma mutação foi detectada mais cedo em linfócitos. Resequencing do gene em linfócitos a partir destes 10 doentes novamente falhou para detectar a mutação NIPBL, indicando mosaicismo somático. A análise estatística não mostrou diferença fenotípica entre esses pacientes e pacientes com mutações germinativas NIPBL. Os pacientes faziam parte de um estudo anterior de 44 pacientes com CDLS ( Bhuiyan et al., 2006 ) e, portanto, responsável por 23% do grupo de estudo.
Huisman et al.(2013) comentou sobre o invulgarmente elevada frequência de mosaicismo somático encontraram em seu estudo, e sugeriu que era devido à seleção contra linfócitos portadores da mutação ("reversão"). Os resultados indicaram que o estudo molecular de swabs bucais em pacientes com um fenótipo CDLS poderia facilitar o diagnóstico molecular. Exclusão Estudos Smith et al. (1999) excluíram a SOX2 ( 184429 ) como um gene candidato para o síndroma Cornélia de Lange. No decurso do estudo da base molecular da CDLS, Tonkin et al. (2004) centrou-se na região distal 3T devido à ocorrência, em um paciente com CDLS clássicos, de uma translocação equilibrada de novo com um ponto de interrupção no 3q26.3 ( Ireland et al., 1991 ) e por causa de relatos de sobreposição fenotípica entre casos de CDLS leves e indivíduos trisomic para a região 3q26-q27. Eles descobriram que o ponto de interrupção no 3q26.3 t (3, 17) (q26.3; q23.1) translocação cortado um gene anteriormente não caracterizada, designada NAALADL2 ( 608806 ). Mutação de rastreio do gene de um painel de amostras de ADN CDLS paciente não conseguiram identificar mutações específicas do paciente.
Genótipo / Fenótipo Correlações
Yan et al. (2006) identificou 13 mutações diferentes NIPBL, incluindo 11 novas mutações, em 13 (46%) de 28 pacientes poloneses com diagnóstico clínico de CDLS. Onze das mutações resultou numa terminação prematura da proteína. Pacientes mutação-positivo foram mais severamente afetados do que os pacientes de mutação negativa com relação ao crescimento pré-natal, dismorfismo facial, e comprometimento da fala.
Bhuiyan et ai. (2006) afirmou que à época do seu relatório, 161 pacientes foram estudados molecularmente, dos quais 63 (39%) foram encontrados para ter uma mutação. Reportagem da Holanda, o país onde CDLS foi descrita pela primeira vez, Bhuiyan et al. (2006) descreveu correlações genótipo-fenótipo em 39 pacientes. Eles encontraram mutações de NIPBL em 56% dos pacientes.
Bhuiyan et ai. (2006) descobriram que mutações truncando geralmente causado um fenótipo mais grave, mas que essa correlação não era absoluta. Usando imagem facial 3-dimensional, eles demonstraram o potencial para a classificação de características faciais. Os problemas de comportamento foram altamente correlacionados com um nível de funcionamento adaptativo, e também incluiu o autismo. Não houve correlação de comportamento com o tipo de mutação foi encontrada.
Selicorni et al. (2007) identificaram 25 mutações diferentes NIPBL em 26 (44%) de 62 pacientes italianos não relacionados com o diagnóstico clínico de CDLS. Em comparação com os 36 pacientes sem mutações NIPBL, os pacientes com mutações NIPBL tinha retardo de crescimento mais acentuado, mais redução de membros, e desenvolvimento da fala mais atrasado. Houve correlação entre o fenótipo grave e mutação truncando, doença leve e mutação missense e doença moderada e mutação sítio emenda. Entre 30 pacientes não relacionados com CDLS, Pie et al. (2010) descobriram que 11 (37%) pacientes tinham mutações no gene NIPBL e 3 (10%) tinham mutações no gene SMC1A, com um rendimento de diagnóstico molecular global de 47%. Nove novas mutações NIPBL foram relatados. Nenhum dos pacientes tinham mutações no gene SMC3. A maioria dos pacientes eram de origem espanhola. Embora as mutações com NIPBL tinha um fenótipo mais grave do que aqueles com mutações SMC1A, a incidência de defeitos de paladar foi superior em pacientes com mutações SMC1A.
História
De Lange (1933) (pronuncia-LANG-eh) descreveu a doença que leva seu nome. Ela era professora de pediatria em Amsterdã e um predecessor imediato de Van Creveld (1969) nessa cadeira. De Knecht-van Eekelen e Hennekam (1994) forneceu informações biográficas sobre Cornelia de Lange e uma bibliografia de suas publicações.
Oostra et al. (1994) relataram que um espécime de síndrome de Lange reside na coleção anatômica, da Universidade de Amsterdã.
Vrolik (1849) descreveu este caso como um exemplo de "extrema oligodactilia.
Opitz (1985) fez um relato delicioso de seu primeiro escova com síndrome de Lange e sua longa associação depois. Serendipity foi responsável por sua insistência em expandir o epônimo para Brachmann-de Lange. "No outono de 1963 ... o ex-chefe dos ... Bibliotecas, veio pedir meu conselho sobre o que fazer com uma série de volumes do Jahrbuch fur Kinderheilkunde, que havia sido danificado ... por uma rajada de água pipe. Em particular, ela estava chateada com volume 84, de 1916, as páginas de que foram completamente coladas com exceção de um único lugar, o artigo iniciando em p. 225. Fiquei surpreso ao descobrir que aqui era um artigo sobre a síndrome de Cornelia de Lange escrito 17 anos antes de primeiro artigo de 1933 do de Lange. O autor, Dr. W. Brachmann, cujo destino posterior é desconhecido para mim, era então um jovem médico em treinamento, que justificou que o estudo deste caso notável foi interrompido por ordens repentinas para se apresentar para o serviço ativo (no Exército alemão) .
Veja também:
Butler et al. (1993) ; Hawley et al. (1985) ; Jackson (1992) ; Motl e Opitz (1971) ; Pashayan et al. (1975) ; Payne e Maeda (1965) ; Smith (1966)
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Obrigada pelas informações! Bom saber sobre a origem da CDLS.
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